Le diagnostic et le traitement de l’hérédité …

Le diagnostic et le traitement de l'hérédité ...

Diagnostic et traitement de l’angio-œdème héréditaire avec inhibiteur de C1 normale

Abstrait

Jusqu’à une époque récente, on a supposé que angio-œdème héréditaire est une maladie qui résulte exclusivement d’une déficience génétique de l’inhibiteur C1. En 2000, les familles avec angio-œdème héréditaire, l’activité d’inhibiteur de C1 normal et la protéine dans le plasma ont été décrits. Depuis lors, de nombreux patients et les familles avec cette condition ont été rapportés. La plupart des patients de loin étaient des femmes. Dans beaucoup de femmes l’touchées, les contraceptifs oraux, la thérapie de substitution hormonale contenant des oestrogènes, et les grossesses déclenché les symptômes cliniques. Récemment, dans certaines familles des mutations dans le facteur de coagulation XII (facteur Hageman) gène ont été détectés dans les personnes touchées.

introduction

Œdème de Quincke se caractérise cliniquement par des épisodes d’auto-limitation de l’oedème marqué impliquant la peau, gastro-intestinal (GI) et d’autres organes. Diverses formes d’acquisition et angio-œdème héréditaire (AOH) part de cette présentation clinique. "Classique" AOH est associée à une analyse quantitative (type I) ou qualitatif (type II), une déficience de l’inhibiteur de la C1 estérase (C1-INH) provoquée par des mutations du gène C1-INH. Jusqu’à une époque récente, on a supposé que AOH est une maladie qui résulte exclusivement d’une déficience génétique du C1-INH. En 2000, 10 familles atteintes de cette maladie ont été décrites [1]. Dans ces familles, un total de 36 femmes, mais pas un seul homme, ont été touchés. Tous les patients avaient la concentration et l’activité C1-INH normale par rapport à l’inhibition de la C1 estérase, ce qui exclut les deux types d’AOH (Type I et AOH AOH de type II). Cette maladie inconnue jusqu’ici a été proposé d’être qualifié comme "angio-œdème héréditaire avec inhibiteur C1 normale se produisant principalement chez les femmes" ou "héréditaire de type angioedème III." Par la suite, deux familles supplémentaires ont été décrits, avec sept femmes touchées dans une famille et quatre dans l’autre [2 3]. Plus tard, les données cliniques sur 29 autres femmes souffrant d’AOH de type III ont été présentés [4]. Parce que tous les 76 patients des études citées ci-dessus étaient des femmes, on a supposé que le phénotype clinique peut être limitée au sexe féminin. Cependant, en 2006 une famille avec angioedème héréditaire dominante et normale C1-INH a été décrit dans lequel non seulement cinq femmes, mais aussi trois hommes de la famille ont été cliniquement affectés [5]. Plus tard, un certain nombre d’autres patients avec AOH de type III ont été signalés [6-10].

Par conséquent, les types d’AOH suivants peuvent être différenciés aujourd’hui: (a) angio-œdème héréditaire due à un déficit en C1-INH génétique (AOH-C1-INH) y compris le type I et de type II; et (b) angioedème héréditaire avec normale C1-INH (AOH de type III), y compris angioedème héréditaire due aux deux mutations connues dans le gène du facteur de coagulation XII (AOH-FXII) et angio-œdème héréditaire avec une cause génétique inconnue (activité C1-INH normale dans le plasma, aucune mutation causale dans le gène codant pour le C1-INH, et aucun des gènes FXII ou mutations Thr309Lys Thr309Arg) (AOH inconnu) connus.

Présentation clinique

Les symptômes cliniques

Les symptômes cliniques de l’AOH avec normale C1-INH comprennent: enflures cutanées récurrentes, les attaques de douleurs abdominales, des gonflements de la langue, et un œdème laryngé. Jusqu’à présent, seul un nombre relativement restreint de patients et les familles ont été décrites. En 2000, il a été rapporté que 36 patients présentaient des gonflements de la peau récurrente et / ou des attaques de douleurs abdominales et / ou oedème laryngé récurrent [1]. Urticaires n’a pas eu lieu à un moment dans aucun de ces patients. Les gonflements de la peau a duré 2-5 jours; elles affectent principalement les extrémités et le visage, et le tronc moins fréquemment. Les attaques abdominales également duré 2-5 jours et se sont manifestés aussi sévères douleurs semblables à des crampes. Dans une étude plus récente, un total de 138 patients atteints d’AOH avec normale C1-INH qui appartenaient à 43 familles non apparentées ont été examinés [12]. La majorité des patients avaient des gonflements de la peau (92,8%), des gonflements de la langue (53,6%), et les attaques de la douleur abdominale (50%). œdème laryngé (25,4%) et de l’œdème uvulaire (21,7%) étaient également fréquents, alors que les épisodes d’oedème d’autres organes étaient rares (3,6%). gonflements du visage et de la participation de la langue se sont produits beaucoup plus fréquemment par rapport à AOH-C1-INH. Le nombre de patients présentant un œdème récurrent d’un seul organe était plus élevé que dans AOH-C1-INH. Erythème marginé n’a pas été observé. Par conséquent, AOH avec des niveaux C1-INH normaux montre un modèle caractéristique des symptômes cliniques. Il y a beaucoup de différences dans les symptômes cliniques et l’évolution de la maladie entre ce type de AOH et le type classique de l’AOH, AOH-C1-INH (Annexe 1).

La manifestation clinique de AOH de type III est très variable, et la pénétrance de la maladie pourrait être faible; ainsi, obliger les femmes porteuses, même dans leur septième décennie, sans aucun symptôme clinique n’a été observé [1. 4]. Par conséquent, un nombre important de porteurs asymptomatiques peuvent exister dans la population.

La mort par asphyxie due à une obstruction des voies aériennes supérieures

Dans une série patiente décrit en 2007 [12] une femme avait asphyxié à l’âge de 16 au cours de sa première attaque laryngée de l’oedème. Une deuxième femme asphyxiées à l’âge de 36 après 10 épisodes d’obstruction des voies aériennes supérieures, un tiers à l’âge de 38 ans au cours de sa huitième attaque des voies respiratoires, et un quatrième à l’âge de 48 après une gonflement de la langue.

L’apparition des symptômes cliniques

Dans une série de 138 patients, l’âge moyen de début de la maladie était de 26,8 ans (SD +/- 14,9 ans, entre 1 à 68 ans) [12]. L’apparition des symptômes cliniques a eu lieu dans la première décennie de la vie en 11 (8%) patients, dans la deuxième décennie dans 60 (43,5%) patients, dans la troisième décennie dans 22 (15,9%) patients, et plus tard dans 45 (32,6% ) les patients. Par conséquent, le nombre de patients avec apparition de la maladie chez l’adulte était significativement plus élevée chez AOH avec la normale de C1-INH par rapport à l’AOH-C1-INH.

facteurs potentiellement provocateurs

1. Rôle des oestrogènes

Chez beaucoup de femmes symptômes cliniques soit commencent ou sont exacerbées après la prise de contraceptifs oraux ou la thérapie de substitution hormonale, ou pendant la grossesse [1-4]. Cette observation a conduit à l’hypothèse selon laquelle la manifestation clinique de ce nouveau type de AOH est dépendant de l’oestrogène. Binkley et Davis ont observé les patients présentant des symptômes typiques d’angioedème récurrents qui ont été limités à des conditions de niveaux élevés d’oestrogène et ainsi créé la conception d’un "œstrogénodépendante" ou "oestrogène associé" AOH [2. 13]. Toutefois, dans une analyse de 228 patients angioedème recevant des contraceptifs oraux ou la thérapie de substitution hormonale, il a été démontré que, dans seulement 24 (62%) des 39 femmes souffrant d’AOH de type III ont été les symptômes cliniques induits ou exacerbés après le démarrage des contraceptifs oraux ou la thérapie de substitution hormonale ; en conséquence, 15 (38%) des 39 femmes tolérées œstrogènes exogènes sans aucune influence sur leur maladie [4]. Un nombre presque identiques ont été observées en ce qui concerne les femmes diagnostiquées avec AOH-C1-INH. Ces résultats montrent que les oestrogènes jouent un rôle dans les deux conditions et que l’influence négative des oestrogènes ne sont pas un signe spécifique pour AOH de type III [14].

2. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion

Il est bien connu que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE-I) sont associés à la survenue d’angioedème chez environ 0,7% des personnes qui reçoivent ce médicament [15. 16]. Il a été rapporté que l’ACE-I peut induire une exacerbation des symptômes chez les patients souffrant AHE-C1-INH [17]. A 60 ans, l’homme d’une famille avec AOH avec la normale C1-INH a été rapporté qui a eu l’hypertension artérielle depuis 30 ans et a eu quatre renflements langue suivants traitements avec le captopril et l’énalapril [5]. Le dernier épisode a eu lieu lorsque le patient a reçu seulement hydrochlorothiazide et le métoprolol. Le patient n’a pas eu d’autres symptômes de l’AOH. Cette observation montre que ACE-I pourrait avoir une fonction de déclenchement à l’égard de l’AOH de type III. AOH de type III partage cette caractéristique avec AOH-C1-INH. Cet état de choses souligne un rôle important de la bradykinine dans la pathogenèse de l’AOH de type III (voir ci-dessous).

3. L’angiotensine II de type 1 antagonistes des récepteurs

Deux patients non apparentés avec préexistante AOH de type III ont été décrits qui ont connu une exacerbation sévère de symptômes associés à l’utilisation de l’angiotensine II de type 1 (antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II bloquants de type 1 du récepteur, ARB) [18]. Une relation pathogénique possible entre la maladie sous-jacente et l’angioedème de drogue associé a été suggéré.

Le genre

La maladie a été observée principalement de loin chez les femmes [1 – 4. 11. 12]. Dans les deux familles, cependant, l’existence de porteurs mâles cliniquement non affectés a été déduite [2 3]. En 2006, une famille avec un inhibiteur de angioedème et C1 normale héréditaire dominante a été décrit dans lequel non seulement cinq femmes, mais aussi trois hommes de la famille ont été cliniquement affectés [5]. Plus tard d’autres patients masculins souffrant d’AOH de type III ont été signalés, parmi eux aussi patients avec AOH-FXII [8. 12]. . La angioedème familiale observée par Gupta et al frères [19] en trois semble être un AOH avec la normale C1-INH chez les hommes; Cependant, un modèle d’héritage éventuellement récessive et une réponse favorable au traitement avec des antihistaminiques peuvent indiquer que l’état des trois frères est différente de celle de la famille, nous avons observé [5]. Dans une étude de 25 patients atteints d’angioedème nonhistaminergic idiopathique, Cicardi et al. [20] a mentionné que quatre de ces patients avaient affecté des parents. Dans au moins trois de ces familles, toutes les personnes touchées étaient des hommes.

Héritage

Dans les 43 familles décrites en 2007 [12], entre deux et 10 membres par famille ont été touchés. L’examen des pedigrees des 43 familles a révélé que 2 générations successives ont été touchées dans 30 familles, 3 générations successives ont été affectées dans 9 familles, et 4 générations successives ont été affectées en 4 familles. Ces résultats soutiennent l’hypothèse d’un mode de transmission dominant.

résultats génétiques

activité C1-INH et C4 dans le plasma étaient normaux chez la plupart des patients et ont légèrement diminué dans une petite proportion de patients [12. 14]. Par conséquent, dès le début, il semblait improbable que la cause de la maladie serait une mutation dans le gène C1-INH. Binkley et Davis [2] ont trouvé aucune anomalie dans les deux région régulatrice 5 ‘ou les séquences codantes du gène C1-INH chez les personnes touchées. Dans quatre de nos patients touchés, nous avons également cherché des mutations dans le gène C1-INH et n’a pas trouvé. Binkley et Davis également séquencées région régulatrice 5 ‘du gène du facteur XII, car il contient un élément de réponse aux oestrogènes connus. Cependant, ils ont trouvé aucune anomalie dans cette région.

En 2006, un examen génétique a révélé un nouvel aperçu de AOH de type III (voir ci-dessus) [11]. Il a été émis l’hypothèse qu’une molécule de facteur XII de la coagulation anormale peut conduire à une activation inappropriée de la cascade de la kinine formant duquel le facteur XII est un constituant majeur. Par conséquent, une recherche de mutations dans le facteur XII (facteur Hageman) (F12 ), Le gène a été réalisé [11]. Dans 20 patients non apparentés avec AOH de type III les 14 exons et épissage jonctions du F12 gène ont été criblées par amplification PCR et séquençage bidirectionnel. Deux mutations faux-sens non conservatrices différentes ont été identifiées dans l’exon 9. Les deux mutations sont situées dans la même position, à savoir dans la seconde position du codon de résidu (ACG) codant pour l’acide aminé 309 de la protéine mature, un résidu de thréonine. Une mutation, rencontrée chez cinq patients non apparentés, se traduit par un triplet codant pour AAG un résidu lysine (Thr309Lys). L’autre mutation observée chez un patient, prédit une substitution thréonine-à-arginine (Thr309Arg). Ainsi, en ce qui concerne les deux mutations, le résidu de threonine de type sauvage est remplacé par un résidu basique d’acide aminé. Conformément au mode de transmission dominant de la maladie, les patients sont hétérozygotes pour les mutations respectives. Aucun des deux mutations a été détectée dans 145 individus témoins sains dans ce panneau de contrôle. Dans six des 20 familles, 20 personnes, toutes des femmes, ont été cliniquement diagnostiqué avec AOH avec la normale C1-INH. Tous ces 20 femmes ont été jugées porteurs hétérozygotes soit du Thr309Lys ou la mutation Thr309Arg. Deux autres femmes portaient la mutation Thr309Lys mais n’ont pas éprouvé des symptômes de angioedème jusqu’à présent. Enfin, il y avait huit porteurs hétérozygotes mâles d’une mutation faux-sens de Thr309, tous sans symptômes [11].

Jusqu’à présent, la mutation Thr309Lys a été rapportée chez 11 familles interrogées dans notre service ambulatoire Œdème de Quincke [11. 14] et dans 8 familles étudiées par d’autres auteurs, une famille par chacun d’eux [6 – 8. 21 – 25].

Le rôle potentiel des mutations dans le gène FXII dans AOH-FXII

L’impact structurel et fonctionnel prédit des mutations dans le gène du facteur XII, leur absence chez les témoins sains, et leur co-ségrégation avec le phénotype tout fournir un appui solide à l’idée que ces mutations causent la maladie. Les observations remarquables (1) deux mutations différentes observées chez les patients, mais pas les contrôles à la fois une incidence sur la position d’ADN identique, et (2) à la fois mènent à la substitution du type sauvage thréonine par un résidu chargé positivement, prêtent un soutien supplémentaire à l’hypothèse que ces mutations jouent un rôle pathogène.

On ne sait pas comment les mutations dans la cause du gène FXII AOH-FXII, à savoir la tendance à développer récurrentes et les attaques d’oedème auto-limitation dans divers organes. Il y a plusieurs arguments pour l’hypothèse que le système kallicréine-kinine (KKS) également connu sous le nom "système de contact" ou "Système d’activation de contact" pourraient être impliqués dans la pathogenèse de: (a) les mutations causales sont dans le gène FXII et FXII fait partie de KKS; (B) activation KKS avec la libération de la bradykinine à la fin de la cascade est connu pour provoquer des crises aiguës d’AOH due à un déficit en C1-INH; et (c) les corticoïdes et les antihistaminiques sont thérapeutiquement inefficace pour le traitement de l’enflure dans AOH-FXII, par conséquent, l’histamine ne semble pas jouer un rôle majeur dans l’AOH-FXII.

le facteur XII de la coagulation est une sérine-protéase circulant dans le plasma humain en tant que zymogène inactif à une seule chaîne, à une concentration d’environ 30 pg / ml [26 – 29]. En cas de contact avec des surfaces chargées négativement, le facteur XII est activé par autoactivation et par la kallicréine plasmatique, qui lui-même est généré à partir prékallikréine par le facteur XII activé, le poids moléculaire élevé kininogène servant de co-facteur pour l’activation inverse du facteur XII et la prékallikréine. Le facteur XII est une protéine mosaïque typique: à la suite d’un peptide de tête de 19 résidus, la protéine plasmatique d’âge mûr se compose de 596 acides aminés et est organisé dans un domaine de fibronectine N-terminal de type II, suivi d’un domaine de facteur de croissance analogue de l’épiderme, fibronectine type I domaine, un autre domaine de facteur de croissance analogue de l’épiderme, un domaine kringle, une région riche en proline, et le domaine catalytique de la sérine protéase C-terminale [27]. Les substitutions d’acides aminés décrites sont situés dans la région riche en proline mal caractérisés du facteur XII [11]. Cette région semble jouer un certain rôle dans la liaison du facteur XII à des surfaces [28. 29] chargé négativement. Ainsi, on peut supposer que ces mutations peuvent influer sur les mécanismes d’activation de contact et peuvent éventuellement faciliter l’activation inappropriée du facteur XII.

Un rapport des patients souffrant d’AOH-FXII a démontré une augmentation de plus de 4 fois en FXIIa activité amidolytique sur S-2302 par rapport aux témoins sains [6]. L’activité enzymatique accrue a été complètement bloqué par 2 mM PCK, et le rapport indique que PCK inhibe spécifiquement l’activation FXII dans le plasma humain. Sur la base de ces résultats, il a été suggéré que la mutation FXII Thr309Lys (appelée Thr328Lys en ajoutant la protéine leader) est une mutation gain de fonction qui augmente nettement FXII activité amidolytique mais cela ne modifie pas les niveaux FXII plasmatiques [6]. Dans une étude plus récente, les éléments du système kallikréine-kinine, et la coagulation en aval lié, le complément et des systèmes fibrinolytiques dans le plasma de six patients atteints d’AOH causée par la mutation et Thr309Lys Probands sains ont été examinés [30]. FXII l’activité de coagulation moyenne était de 90% chez les patients présentant la mutation FXII et la concentration de FXIIa était de 4,1 ng / ml; ce ne différait pas de proposants sains. Moyenne activité prékallikréine amidolytique et haut poids moléculaire kininogène activité de coagulation étaient de 130% et 144%, respectivement, à la fois plus élevé que dans proposants sains. L’activité moyenne de kallicréine des patients atteints d’AOH était de 11,4 U / l et ne diffère pas des proposants sains. Il n’y avait pas de différence dans l’activation de la surface FXII par du dioxyde de silicium ou de l’activité de la kallicréine avec ou sans activation par du sulfate de dextran. Contrairement aux résultats de l’étude mentionnée ci-avant [6] ne indique que la mutation provoque une Thr309Lys "gagner de fonction" de FXIIa a été observée dans cette enquête. Par conséquent, le rôle fonctionnel des mutations du gène FXII observées dans AOH de type III reste encore incertain.

Le médiateur chargé de la formation d’oedème dans AOH de type III est pas connue. Cependant, considérer les faits suivants: (a) il y a beaucoup de similitudes concernant les symptômes cliniques de types d’angio-œdème héréditaire I et III; (B) les pourcentages de femmes dont la maladie est affectée négativement par des médicaments contenant de l’œstrogène est similaire dans les deux conditions; (C) les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et l’angiotensine II de type 1 antagonistes des récepteurs peuvent conduire à une augmentation de la fréquence et la gravité des attaques en AOH de type III (selon les observations mentionnées ci-dessus) similaires à AOH due à un déficit en inhibiteur de la C1 (AOH de type I et II); et (d) la réponse à des antihistaminiques et des corticostéroïdes fait défaut, au moins dans les patients ont rapporté jusqu’à présent. Ces faits permettent la spéculation que la formation d’oedème dans AOH de type III peut également être liée à la voie kinine. Il est possible que la bradykinine est le médiateur le plus important dans AOH de type III, de type similaire à AOH I et II.

Diagnostic

Jusqu’à présent, le diagnostic clinique de "angioedème héréditaire avec inhibiteur de C1 normale" a exigé que les patients ont des symptômes cliniques mentionnés ci-dessus, un ou plusieurs membres de la famille ont aussi affecté à ces symptômes, l’exclusion de l’urticaire chronique familiale et héréditaire d’urticaire associée angioedème, et l’activité C1-INH normale et de protéines dans le plasma. le diagnostic "angio-œdème héréditaire avec le facteur de coagulation mutation du gène XII" (AOH-FXII) nécessite la démonstration correspondante de la mutation. Jusqu’à présent, il n’y a pas de test de laboratoire supplémentaire qui pourrait confirmer le diagnostic "AOH de type III".

La question de savoir s’il y a sporadiques, les cas de non-familiales ne peut pas répondre de manière satisfaisante aujourd’hui. Des cas sporadiques de AOH-FXII sans mutations dans le gène FXII dans les proches parents n’a été signalé jusqu’à présent. Pour identifier des cas sporadiques de AOH inconnu est pas possible à l’heure actuelle car il n’y a pas de tests de laboratoire disponibles pour confirmer le diagnostic de ce sous-type de AOH III (voir également sous "angioedème idiopathique", voir ci-dessous).

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel le plus important de AOH de type III sont d’autres types d’angioedème récurrente. Œdème de Quincke est un signe clinique qui appartient à différentes entités cliniques. Certains d’entre eux sont dus à une carence héréditaire ou acquise en C1-INH tels que AOH types I et II et acquis angioedème due à un déficit en C1-INH. D’autres types ne sont pas associés à une déficience en C1-INH. Outre AOH avec normale C1-INH (AOH de type III), ils comprennent angioedème en raison de l’ACE-I et ARB, angioedème associé à une urticaire, angio-oedème allergique ou non allergique causée par les piqûres d’insectes, de la nourriture ou de certains médicaments, et angioedème idiopathique.

(A) angioedème héréditaire due à un déficit en C1 inhibiteur

Dans AOH, oedème de la peau, les attaques de la douleur abdominale, et un œdème laryngé menaçant le pronostic vital sont les symptômes les plus fréquemment rencontrés, leur relation étant de 70: 54: 1 [31. 32]. gonflements de la peau se produisent le plus souvent dans les extrémités et moins fréquemment sur le visage ou sur d’autres sites du corps [33]. attaques abdominales d’AOH sont principalement caractérisées par des douleurs, des vomissements et la diarrhée. Elles sont provoquées par un œdème transitoire de la paroi de l’intestin, conduisant à une obstruction partielle ou complète intestinale, une ascite, et l’hémoconcentration. activité C1-INH et de protéines C4 sont faibles dans le plasma. Les caractéristiques de l’AOH de type III qui servent à différencier des angio-œdème héréditaire due à un déficit en C1-INH sont énumérés est l’annexe 1.

(B) angioedème en raison de conversion de l’angiotensine inhibiteurs de l’enzyme et les bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine-II

ACE-I sont couramment utilisés pour le traitement de l’hypertension artérielle et l’insuffisance cardiaque. œdème de Quincke récurrent comme une complication du traitement avec ACE-I est bien décrite dans la littérature [15 16]. Le plus souvent, il se produit comme un gonflement bien délimité de la langue, des lèvres ou d’autres parties du visage. Œdème des muqueuses de la bouche ou de la gorge sont moins fréquemment. dysphagie ou oedème du tractus gastro-intestinal isolé sont rares. Angioedema des voies respiratoires supérieures peut entraîner une détresse respiratoire aiguë, obstruction des voies respiratoires et, plus rarement, la mort. Angioedema en raison de ACE-I se produit souvent dans la semaine suivant le début du traitement. De nombreux patients, cependant, ont été rapportés chez qui la première angioedème a eu lieu après quelques semaines ou quelques mois, voire des années après le début du traitement avec ACE-I. Les patients ayant des antécédents d’angio-œdème idiopathique récurrente peuvent être à risque accru de développer ACE-I angioedème induite. L’ARB qui exercent leur effet antihypertenseur par un blocage spécifique de l’angiotensine II par blocage de l’angiotensine sous-type 1 receptor semble avoir une incidence beaucoup plus faible d’angio-œdème récurrent. L’histoire de l’hypertension ou l’insuffisance cardiaque congestive et l’apparition d’œdème de Quincke récurrente après le traitement avec ACE-I et l’apparition non familiale sépare angioedème ACE-I-induit clairement de AOH de type III.

(C) angioedème de Urticaire associée

Plus de 50% des patients ayant une urticaire chronique ont un ou plusieurs épisodes d’angioedème dans leur histoire de l’urticaire. Donc, chez les patients angioedème semble être une partie de l’urticaire chronique [34]. Dans la plupart des patients de loin, l’urticaire chronique et angioedème urticaire associée répondent aux antihistaminiques. Les patients souffrant d’AOH de type III ont seulement angioedème et aucun urticaires autant qu’il est connu aujourd’hui. De plus AOH de type III en général ne répond pas aux antihistaminiques. Ainsi, la différenciation des angioedème Urticaire-associé de AOH de type III peut être clairement faite par l’histoire des patients et par des caractéristiques cliniques.

(D) allergique ou angioedème non allergique causée par les piqûres d’insectes, la nourriture, certains médicaments, ou des infections

Les piqûres d’insectes, la consommation de certains aliments ou certains médicaments peuvent conduire à des allergiques (anaphylaxie) ou non allergiques (anaphylactoïdes) réactions [35. 36]. Principalement ils comprennent urticaire, œdème de Quincke et des réactions circulatoires dues à une chute d’atteindre de lipothymie à un choc violent de la pression artérielle. Chacun de ces symptômes peuvent se produire seul ou ils peuvent se produire ensemble dans diverses combinaisons. Dans ce contexte, un ou plusieurs épisodes d’angioedème isolés peuvent se produire, la plupart du temps comme un gonflement du visage. Ceux-ci sont des gonflements réactifs, à savoir renflements avec un déclencheur reconnaissable. Ils ne se produisent pas sans un déclencheur. Par conséquent, ils peuvent être clairement séparés des AOH de type III.

(E) idiopathique angioedème

Ce type d’œdème de Quincke est mal comprise. Déjà la définition d’œdème de Quincke idiopathique varie considérablement. Certains auteurs incluent l’urticaire associée angioedème [34], d’autres limitent le diagnostic d’œdème de Quincke idiopathique aux patients atteints de angioedème récurrente sans urticaire. Il est un fait qu’il ya un certain nombre de patients atteints d’angioedème récurrente qui ne peut être classé à l’un des types d’angioedème récurrents mentionnés ci-dessus, en dépit d’un bilan diagnostique complet. Probablement, angioedème idiopathique récurrente sans l’urticaire est pas une seule maladie. Trois types d’angioedème idiopathique ont été proposés: un type dans lequel les patients ont répondu à des antihistaminiques (idiopathique histaminergiques angio-oedème), l’autre sans une réponse anti-histaminiques, mais la réponse à l’acide tranexamique (angioedème nonhistaminergic idiopathique), et un troisième type ne répondant pas à la fois anti-histaminiques et acide tranexamique [20. 35].

AOH de type III est défini comme étant une maladie héréditaire; dans toutes les familles signalées jusqu’à présent plus d’une personne par famille ont été touchés. Qu’il y ait, des cas sporadiques non familiaux est actuellement pas connu. Les patients souffrant d’AOH-FXII et aucun autre membre de la famille avec des mutations dans le gène FXII aurait une nouvelle mutation. Ces patients ont pas été signalés jusqu’à présent. Que quelques-uns des patients avec œdème de Quincke idiopathique sont des cas isolés d’AOH inconnu ne peut pas être prouvé depuis à l’heure actuelle il n’y a pas de tests labaratory disponibles pour le diagnostic de ce sous-type de AOH de type III.

La gestion

Traitement des crises aiguës

Jusqu’à présent, les crises aiguës d’AOH de type III ont été traités avec un concentré de C1-INH, icatibant, des corticostéroïdes, des antihistaminiques, et l’adrénaline (tableau 1). Dans une étude, 7 patients souffrant d’AOH-XII ont reçu un concentré de C1-INH (Berinert ®. CSL Behring, Inc. Marburg, Allemagne) pour 63 angioedème attaques [14]. Un patient qui a reçu cet agent une fois pour une attaque abdominale a indiqué qu’il n’a pas été efficace. Dans les 6 autres patients, l’agent a été très ou modérément efficace. Récemment, 3 patients souffrant d’AOH de type III ont été signalés qui ont été traités avec icatibant, un antagoniste du récepteur B2 de la bradykinine utilisée en Europe pour les crises aiguës d’AOH-C1-INH [37]. Le temps de résolution des symptômes était de 1 à 2 heures dans les 3 attaques traitées. Dans une attaque, les symptômes sont réapparus après 6 heures et a nécessité une deuxième injection de icatibant. Dans 23 de nos patients avec le type AOH III [1], les attaques de angioedème précédentes avaient été traités avec des corticostéroïdes (à une dose de 100-250 mg une ou plusieurs fois par jour) et les antihistaminiques; Cependant, ce traitement est inefficace dans les 23 cas. De même, dans d’autres études [10. 14. 38] patients souffrant d’AOH de type III n’a pas répondu aux corticoïdes et les antihistaminiques.

Traitements en angioedème héréditaire avec normale C1-INH (AOH de type III) tel que rapporté jusqu’à maintenant

Traitement prophylactique

Progestérone, danazol et l’acide tranexamique ont été utilisés de manière prophylactique pour prévenir les attaques de angioedème (tableau 1). Dans une étude, 8 patients souffrant d’AOH-FXII reçu un contraceptif oral sans oestrogène-progestérone et contenant [14]. Sept de ces patients ont pris le désogestrel, qui est un progestatif, pendant 1 à 6 ans, pour un total de 27 ans. L’un de ces 7 patients ont été passés à un implant avec étonogestrel pendant 3 ans. La femme restante a reçu des injections de médroxyprogestérone pendant 3 ans. Les 8 femmes étaient sans symptômes pendant le traitement de la progestérone. Une femme avec AOH-FXII reçu danazol (200 mg), un androgène atténué, tous les jours pendant 12 ans [14]. Pendant le traitement, elle était libre de tout symptôme. Au cours de ces 12 ans, elle interrompu deux fois danazol. Chaque arrêt du traitement a été suivi par une série d’attaques sévères abdominales, des gonflements de la langue, et les gonflements de la peau, et chaque fois que le patient a repris le traitement. À ce jour, le patient n’a pas eu d’effets secondaires du traitement par le danazol. Un deuxième patient qui a reçu le danazol (100 mg) par jour pendant 6 ans pour des symptômes graves AOH était également libre de symptômes pendant le traitement. La dose a ensuite été effilé et interrompu; pendant les 2 ans entre l’arrêt et le présent, aucun symptôme d’AOH ont été observés [14]. D’autres études [3. 38. 39] ont également montré une amélioration des symptômes chez les patients souffrant d’AOH de type III au cours du traitement par le danazol. Une femme avec AOH-FXII qui a commencé la thérapie de l’acide tranexamique (4 g / j) n’a pas eu d’attaques avec ce régime de traitement [14].

Conclusions

angioedème héréditaire avec inhibiteur normal C1 (AOH de type III) se caractérise cliniquement par angioedème récurrente affectant la peau, tractus gastro-intestinal, et du larynx. gonflements de la peau sont les symptômes les plus fréquents de l’AOH de type III. Le plus souvent ils se produisent sur le visage, moins souvent aux extrémités, et que dans de rares cas, aux organes génitaux. gonflements Tongue et les attaques de douleurs abdominales sont des symptômes moins fréquents. œdème laryngé est rare. La mort par asphyxie à la suite d’attaques de l’obstruction des voies respiratoires supérieures a été observée. Les femmes sont plus souvent touchées que les hommes. Chez certaines femmes, les symptômes cliniques de l’AOH de type III ont lieu exclusivement dans les périodes de contraceptifs oraux, le traitement hormonal substitutif ou les grossesses, ce qui indique que les œstrogènes peuvent avoir une influence considérable sur l’expression de la maladie phénotypique. Seules les données limitées sur la base moléculaire de AOH de type III sont actuellement disponibles. Dans certaines familles avec AOH et normal C1-INH, des mutations dans le gène FXII ont été trouvés dans les patients touchés. La co-ségrégation de ces mutations avec le phénotype de la maladie démontre le rôle causal de ces mutations. Plusieurs options de traitement sont disponibles pour AOH de type III, y compris les agents C1-INH, la progestérone, le danazol et l’acide tranexamique.

Annexe 1. Caractéristiques de l’angio-œdème héréditaire avec la normale C1-INH qui servent à différencier d’angio-œdème héréditaire due à un déficit en C1-INH

Les patients ont des protéines et l’activité C1-INH normal.

Principalement les femmes sont cliniquement affectées.

Le nombre d’enfants déjà touchés avant l’âge de 10 ans est faible. Les symptômes cliniques commencent à l’âge adulte en plus de patients que dans angio-œdème héréditaire due à un déficit en C1-INH.

Il y a plus d’intervalles sans maladie au cours de la maladie.

Les symptômes sont moins fréquents par rapport aux angio-œdème héréditaire due à un déficit en C1-INH.

gonflements du visage, principalement des gonflements lèvres, sont relativement plus fréquentes.

La langue est beaucoup plus souvent affectée: Recurrent langue gonflement est observée chez de nombreux patients et est un symptôme cardinal de la condition.

De nombreux patients ont seulement gonflements de la peau.

De nombreux patients ont seulement gonflements de la peau récurrentes et des gonflements de la langue.

attaques abdominales sont moins fréquentes.

Suffocation peut être précédé et provoqué par un gonflement de la langue.

Il n’y a pas de marginatum érythème (éruption érythémateuse gyrated) comme cela est très caractéristique de l’AOH due à un déficit en C1-INH.

Hémorragies dans gonflements de la peau ont été observées dans angioedème héréditaire avec la normale C1-INH.

Abréviations

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

Département de dermatologie, Université Johannes Gutenberg

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